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經驗性抗感染有效,藥敏提示耐藥,抗菌藥物換不換? 2019-07-10 09:19:09

在治療感染性疾病過程中,我們有時會遇到這樣的情況: 由于藥敏結果往往發布延遲,接診患者后首先進行經驗性抗感染治療,且臨床觀察顯示治療有效,可后來的藥敏試驗結果卻顯示,病原菌對之前的經驗性用藥是「耐藥」的;又有時,經驗性抗感染治療并未顯示明顯療效,可藥敏試驗結果卻顯示致病菌對該藥「敏感」。

為什么會出現這樣自相矛盾的現象? 出現上述臨床實踐與藥敏結果相左的情況,需要從以下幾個方面進行分析: 用于藥敏試驗的細菌液濃度 對于任何細菌的藥敏試驗,將提純的細菌配制成適當濃度的菌液是得到正確結果的基本保證。若菌液濃度過高,會出現該菌對所有藥物耐藥的結果;相反,菌液濃度過低,則會表現為該菌對所有藥物均敏感。

根據世界衛生組織(WHO)制訂的標準,用于藥敏試驗的菌液濃度要在 1.5 億 /mL  左右。 使用分光光度計測定新鮮培養物菌懸液的吸光度來確定菌液濃度是最為精確的方法。國家細菌耐藥性監測網的三級甲等醫院的微生物實驗室,絕大多數用此方法來確定藥敏試驗的菌液濃度。

不難看出,如果用于藥敏試驗的菌液制備出現問題,就極有可能出現藥敏試驗與臨床實踐不一致的情況。 對致病菌的判斷 有菌部位標本如痰、咽拭子、前列腺液、糞便、尿液、陰拭子等,在采集時很難避開攜帶菌,因此在標本培養出細菌時需要判斷該菌是致病菌還是攜帶菌。 由于住院患者的免疫力通常有所下降,條件致病菌和非致病菌引起的感染相應增多。

如果對致病菌的判斷出現失誤,就可能出現藥敏試驗與臨床實踐不一致的現象。 舉例來說,假設我們判斷 A 菌為致病菌,藥敏試驗結果也是敏感的。但是實際上,真正的致病菌是 B 菌,且對正在使用的抗菌藥物耐藥。這樣,我們便「自以為是」地選擇了一種經藥敏試驗檢驗有效的藥物,但最終的結果卻只能是——臨床證實無效! 藥物在體內的差異性分布 美國臨床實驗室標準化委員會(CLSI)的藥敏標準是依據不同藥物進入體內后,血液中最高濃度(Cmax)與該藥物體外最低抑菌濃度(MIC)間的關系所制定的: Cmax/MIC = 4~8 為敏感(S); Cmax/MIC = I~2 為中介度(I); Cmax/MIC < I 為耐藥(R)。 雖然不同的藥物在判斷敏感等級時,Cmax/MIC 比值不完全與上述數字相同,但有一個因素是一致的,即都是以血藥濃度為基礎制定的標準(目前 CLSI 還未制定局部感染的藥敏判斷標準)。

由于抗菌藥物進入體內后,在血液中的濃度可能與其他體液或組織中的濃度存在較大的差異。 例如頭孢哌酮在用藥 1~3 h 后膽汁中的濃度是血液濃度的 100 倍,環丙沙星在尿液的濃度可達 200 mg 是血液濃度的 50 倍,左氧氟沙星在腎組織的濃度是血液的 2~5 倍。 如果感染正好發生在上述高藥物濃度的部位,這時我們按 CLSI 制定的標準來判斷敏感性,就無法獲得體外藥敏和體內療效一致的結果。 體外藥敏試驗與體內藥物代謝環境差異 抗菌藥物體內的療效與以下的 PK/PD(藥動學與藥效學)參數有關。

濃度依賴性的藥物如氨基糖苷類和喹諾酮類,與療效有關的參數是 AUC/MIC,即曲線下面積: 當藥敏報告為敏感(S),表示用常規劑量治療可獲得臨床療效; 藥敏報告是中介度(I),表示加大劑量或藥物濃縮部位可有療效; 藥敏報告耐藥(R),表示該藥無療效。 時間依賴性的抗菌藥,如β- 內酰胺類、大環內酯類、克林霉素、糖肽類等,需要滿足 T>MIC,即在兩次用藥間隔的時間中有大于 50% 時間的血藥濃度高于 MIC 值,才可達到臨床療效。

可是,目前制定的折點和劑量的關系中某些藥物并不能達到折點、劑量和療效的統一。 以頭孢噻肟為例,美國臨床實驗室標準化委員會(CLSI)判斷 MIC 的標準是: ≤ 8(敏感 S)、16~32(中介度 I)、>64(耐藥 R)。 但是有研究表明,如果按照 CLSI 的判斷標準去用藥,并不能達到 T>MIC 大于 50%(兩次用藥間隔的時間)這樣一個標準。只有把判斷 MIC 標準修改為 ≤ 1 為敏感(S)、2 為中介度(I)、4 為耐藥(R),劑量為 1 g/q8 h 時,才有臨床療效。

也就是說,對于頭孢唑肟、頭孢曲松一類的藥物,我們如果按照 CLSI 的判斷標準去用藥就可能出現藥敏試驗結果顯示是敏感的,且可以用常規劑量去加以治療,結果卻因為折點、劑量和療效的不統一,最終并沒有收到很好的臨床療效。 藥敏試驗與臨床實踐相左,如何選擇? 在前面的論述中,我們已經大致知道藥敏試驗與臨床實踐不一致的可能原因。那么,在我們的臨床工作中,遇到這樣的情況應該如何應對?是否需要對先前使用的藥物作出相應的調整呢?

總體來說,藥敏試驗與臨床實踐之間可能存在以下四種關系:

1. 藥敏試驗結果顯示敏感,臨床實踐有效;

2. 藥敏試驗結果顯示耐藥,臨床實踐無效;

3. 藥敏試驗結果顯示耐藥,臨床實踐有效;

4. 藥敏試驗結果顯示敏感,臨床實踐無效。 一方面,藥敏試驗的結果可能會受到培養基、藥敏紙片、細菌純度、菌液濃度、菌液在培養基上的分布等因素的影響 ;另一方面,如前文所述,我們判斷藥物敏感與否的標準本身存在一定的局限性,或者帶有一定的人為性。 在使用藥敏試驗報告指導臨床用藥時,應該盡可能減少無關因素對藥敏試驗的影響,在此前提下: 針對第 1 種情況,可以繼續維持先前治療,不需要作調整。

針對第 2 種情況,原則上需要對先前使用的藥物作出調整,使用藥敏試驗顯示敏感的藥物。

針對第 3 種情況,需要分析原因:如果藥敏報告的結果本身存在問題,是假陰性的,對當前使用的藥物不需要作調整;如果藥敏試驗報告結果是比較客觀的,那么如前文所述,我們所依托的藥物敏感與否的判斷標準自身存在一定的人為性,并不是絕對標準,在臨床治療有效的情況下,并沒有調整藥物的需要,臨床實踐才是檢驗真理的唯一標準。

針對第 4 種情況,我們需要慎重。在藥敏試驗結果比較客觀的情況下,出現這種情況可能還與以下幾個因素有關:

(1)抗菌藥不能到達病灶,不能達到有效的藥物治療濃度;

(2)治療時間過長,體內細菌已經對抗菌藥產生耐藥,或體外培養出的細菌在體內已經有效控制為劣勢菌,而其他種類的優勢菌成為了新的致病菌;

(3)體外試驗不能夠完全代表體內,由于個體差異客觀存在,藥物在不同患者體內的藥動學及藥效學都不可能完全一致,治療失敗的原因可能是患者對藥物的敏感性不高;

(4)可能存在著其他感染因素。在排除可能的干擾因素之后,臨床治療又沒有效果,那么可以考慮更換治療藥物。

           來源:丁香園

 

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